攻克癌症-路在何方
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一，谎言VS美丽的童话
不久之前沸沸扬扬的魏则西事件如今已落下帷幕。在新闻媒体与公众之间热闹了一阵之后，却又被别的新闻热点给掩盖。但是谁也不应该忘记魏则西之殇给我们整体社会带来的反思。这名年仅21岁的年轻人为何生命如此脆弱？人生的步伐还没有迈开的时候就英年早逝，怎不令人惋惜!抛开其中百度推广，民营医院莆田系与武警二院以及医疗行业监管和医改这些问题，本文更想讨论的是魏则西使用的肿瘤免疫疗法。魏则西在花了大量资金使用的肿瘤免疫疗法却终究也挽回不了他的生命，这让媒体和公众不免对肿瘤免疫疗法的嗤之以鼻，一个早在美国已经被淘汰的肿瘤免疫疗法却被编织成一个美丽的童话去欺骗无辜的癌症患者，诚然这里面有太多无助与悲情无法诉说。然而单就肿瘤免疫疗法来说，它真的是对癌症毫无作用吗？与之形成鲜明对比的是，肿瘤免疫疗法目前却被学术界和医疗界却视为最有可能克服癌症的方法。2013年，世界著名学术杂志《科学》将肿瘤免疫疗法列为年度十大科学突破的首位。无论是国内还是国外的知名学术机构以及癌症治疗中心，科研人员都在致力于研究能够利用人体自身免疫系统攻克癌症的方法。从目前的各方面研究进展来看，在一部分临床试验中，通过肿瘤免疫疗法，一部分患者的病情会得到完全缓解，这无疑给癌症治疗带来了希望。
二，琳达的故事
癌症是个什么样的体验？1984年，对于史蒂文·罗斯伯格来说是一个特殊的年份。彼时，他作为美国国家健康研究院（NIH）癌症研究所的一名研究员正在尝试用白介素-2（IL-2）治疗黑色素瘤，而白介素-2是活化的T细胞产生的细胞因子，是调控免疫应答的重要因子。临床试验中，前面已经有80个患者全部治疗失败并离开了世间。他不经开始怀疑：这种方法能奏效吗？他的心中打了一个大大的疑问。就在这样的情况下，第81位病人出现，这是一位非常年轻有为的美国海军女军官-琳达·泰勒，她年仅29岁却被告知只有三个月的生命。琳达·泰勒不想就这么放弃，因此她找到了史蒂文·罗斯伯格。对琳达来说这是一场生命的豪赌也是一场美丽的尝试。琳达·泰勒通过IL-2的治疗后，神奇的一幕上演了！琳达手臂上的肿瘤竟然变得几乎没有了，她再去复查，情况一切向好的方面开始发展。最终，她的症状得到完全缓解，琳达又重新变为一个正常人了。她决定继续服役，直到以海军上校的身份退役。30年过去了，琳达的癌症再也没有复发。琳达的故事是现代癌症史上的一个奇迹，而她也是第一位通过免疫疗法被治愈的人!
1984年琳达和斯蒂文一起
时隔29年，琳达看望斯蒂文
三，新方法：癌症VS免疫系统，谁能降服谁？
化疗、放疗、手术以及分子靶向治疗目前还是非常普遍以及常规的手段，但是癌症依然未被攻克，这些手段只能在一定程度上延缓癌症症状。因此从目前来看，这些方法都不足以攻克癌症。三十年的时间，琳达的故事没有让免疫治疗成为肿瘤治疗的主要方法。主要是我们在这期间对于癌症和肿瘤的关系的认识还是太浅薄了。然而随着时间的推移，癌症领域科学家对于癌症和免疫之间的认识逐渐在加深。而这些认识目前已经逐渐开始转化为治疗措施。
自1992年开始，美国加州大学伯克利分校Allison在世界著名科学杂志《自然》上首次提出共刺激信号对于T细胞发挥其细胞毒性抵抗癌细胞是非常重要的。自此之后，法国科学家（詹姆斯·阿利森）以及日本科学家（本庶佑）还分别发现了在肿瘤与T细胞之间还存在一个T细胞检验点（checkpoint），分别为CTLA-4及PD-1。癌细胞为了逃过T细胞的监视，会分泌T细胞程序性死亡配体（PD-L1）去抑制T细胞的程序性死亡受体（PD-1）.因此T细胞上就存在两套对于癌细胞反应的系统，一套共刺激信号就如同汽车的油门，加速消灭癌细胞，而另一套含T细胞检验点的共抑制信号就如同刹车，抑制T细胞杀死癌细胞。因此在癌细胞的发展过程中，免疫系统和癌细胞有一番殊死搏斗。癌细胞能够大量增殖就说明了免疫细胞还是技逊一筹。然而通过这些发现，却同样也给我们留下了希望。目前针对于T细胞检验点的药物不论是研发还是已经上市的已经有很多。例如，著名制药公司默克研发的针对PD-1的抑制剂Keytruda （单克隆抗体）于2014年被FDA批准上市用于治疗黑色素瘤。诸如针对PD-1、PD-L1及CTLA-4的抑制剂同样被国际知名的大型制药企业罗氏、葛兰素史克、诺华、辉瑞等在争相研发。而在中国，2015年国家卫计委重大药物专项也明确将PD-1、PD-L1及CTLA-4列为重要的癌症药物靶点，引起国内众多公司申报研发项目。
免疫检验点与癌细胞关系（图片修改自Robert et al. , Science 2011）
本图主要引入一个免疫编辑概念，癌细胞与免疫系统之间经历三个阶段：消除，平衡，逃逸。消除阶段，天然免疫系统分泌多种分子（IL-6、IL-10）参与消灭发展中的肿瘤；平衡阶段，一个罕见的癌细胞逃过免疫系统的追杀。免疫系统的工作被终结。逃逸阶段，肿瘤微环境对于肿瘤逃逸状态帮助甚大，PD-1开始出现，癌细胞开始恶意增殖。
除了通过寻找PD-L1、PD-1及CTLA-4的抑制剂之外，肿瘤免疫治疗也出现了免疫细胞疗法，也称为过继性细胞疗法（ACT）。在病人患者的血液中提取T淋巴细胞，然后对T淋巴细胞进行基因工程修饰，使其能够特异性识别癌细胞抗原，然后将基因修饰的T淋巴细胞进行大量增殖至亿级的量后再回输到病人体内对抗癌细胞。而这类方法还需要抗原呈递细胞（APC）/组织相容性复合体（MHC）作为中介去介导被修饰的T淋巴细胞消灭癌细胞，而现在更是出现了另一种直接识别并消除癌细胞的方法-抗原嵌合受体-T细胞疗法（CAR-T）,CAR-T通过将癌细胞表面表达的抗原如CD19直接变成一个嵌和蛋白，修饰在T淋巴细胞中，将这类T淋巴细胞回输到病人体内，就像一个巡航导弹直接作用于存在特异性抗原的癌细胞。通过一系列免疫反应消除癌细胞。CAR-T疗法的出现，让治疗癌症的医生以及专门研究癌症的科学家都大为振奋。目前关于CAR-T治疗不同癌症的报道层出不穷，但是CAR-T目前最成功的应用还是在血液类的癌症中，如带有CD19抗原的慢性淋巴白血病。但是，对于实体瘤如大肠癌目前并不是很凑效。这是临床医生和科学家还需要努力研究的地方。
过继性细胞疗法与CAR-T疗法的区别（图片修改自 Steven et al. ,Science 2015）
本图主要说明过继性细胞还需要MHC抗原呈递来介导T淋巴细胞特异性攻击癌细胞，而CAR-T直接结合癌细胞的表面的抗原，对癌细胞进行作用。
四，写在结尾：路在何方，路只在脚下
前文简单地总结了一下目前治疗癌症的方法。然而众所周知，癌症是一个非常复杂的疾病。自2015年美国总统奥巴马提出“精准医学”这个概念，这阵风目前已经刮向了全世界。不管是政府、学术界还是社会资本，大家都对“精准医学”充满兴趣。然而，“精准医学”最早是为了治疗癌症提出来的。正是由于癌症的复杂性，所以目前对于癌症的治疗都倾向于个体化治疗。而根据每个人的自身情况设计更加具有针对性的治疗方案正是“精准医学”一个重要方向。个体化治疗内在的原因在于：癌症发生的部位不是同一的，而在细胞的分子层面来说，能引起细胞恶性增殖的分子机制是不一样的。它是由于不同位点的基因突变而导致的。那么可想而知，就算是同种肿瘤，如果是不同位点基因的突变，那么它的治疗也可能是不同的。因此肿瘤的“精准医学”应运而生。由于目前测序技术的进步，尤其是二代测序技术的快速发展，目前获得个体个体的完整基因组信息的代价降低至几千块块左右。这对于癌症治疗的昂贵代价来说，对于每个病人进行基因组测序相对还是比较便宜的。因此临床医生可以根据病人的基因组信息运用“精准医学”的概念，对每个患者的基因突变位点进行分析，综合得到的各方面的信息，合理的设计医疗方案。那么，肿瘤免疫疗法与“精准医学”的结合，也许就是接下来突破的方向。
总体来看，目前肿瘤免疫疗法虽然给癌症的治疗带来了一定的希望。但是我们也必须看到这个彻底治愈地过程还是前途坎坷，只有踏踏实实往下走，才能取得攻克癌症这场战役的胜利。所以对于我们每个个体而言，我们能够做到的也是最有效的方法就是保持一个良好的生活习惯，经常运动，合理饮食等健康的生活方式，这才会能够最大限度的避免自己得癌症的可能。另一方面，每个人都应该去尽最大条件地进行定期体检，而国家应该在这方面应该尽快完善政策去最大程度地支持这个项目。这样如果有癌症，早发现早治疗，对于提高癌症的存活率将会是巨大的帮助，甚至一些可以痊愈。
