​带上她的眼睛

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如果不是那种小虫,杜甫或许能多写几首诗。

公元754年,杜甫生了一场怪病,“寒热百日相交战”、“肉黄皮皱命如线”。身上一会儿冷、一会儿热,脸色蜡黄、皮肤起褶,过了差不多三个月才好。此后的十年间,他经历了幼子饿死、安史之乱,在成都修筑草堂、茅屋又为秋风所破,可谓物也变、人也非,唯独这种病,从来没有放过他。

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杜甫,图片来源:wikipedia

“疟病餐巴水,疮痍老蜀都!”

那么,这种病到底是什么呢?

骤起高热通常意味着感染,体温下降则表明免疫系统正在努力对抗病原,而皮肤起褶提示缺水。高热、寒战、继之大汗,以致缺水,再加上那个“疟”字,答案已经很明显了:杜甫患的是疟疾。

疟原虫生下来便有两幅面孔,一副对蚊子,一副对人。在蚊子体内,它们进行有性繁殖,交换彼此的遗传信息、逐步转进到蚊子的唾液腺中;在人体内,它们可以无性生殖,先入侵肝脏,韬光养晦、积攒实力,接着大肆进犯红细胞。

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疟原虫在人体内的繁殖,图片来源:wikipedia

红细胞一旦破裂,疟原虫及其代谢产物便会进入血液,导致体温升高。随着白细胞的吞噬,血液中的疟原虫减少,患者的体温因之下降。然而,只要有部分疟原虫成功入侵新的红细胞,“寒热交战”便会再次袭来。

我们应该庆幸,杜甫遇到的不是脑型疟疾,不然的话,“感时花溅泪”要去哪里读呢?

如果不是疟原虫,盘庚可能不会迁都,拿破仑想赢得沃尔彻伦之战恐怕没那么容易,老舍先生的《四世同堂》也许能早一点写完。有名的患者不少,默默无闻的患者更多——云南有个叫做复兴镇的地方,原本有三万多镇民,因为疟疾,到了解放时已经只剩下不到两千人。

靠着两幅面孔,在滋润地生活了一亿年之后,疟原虫才终于遇到了两个重量级的对手。

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含有疟原虫的琥珀,图片来源:uua

一个是美国。为了减少越南战场上的非战斗减员,美军委托陆军研究所研发抗疟新药。

另一个是中国。

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毛泽东与胡志明,图片来源:新华网

为了支援北越,更为了国内人民的健康,1967年5月23日,国科委、后勤部等37家单位的代表齐聚一堂,决定从新药筛选、驱蚊剂研制、现场防治等多个方向对疟疾发起总攻。

若论资金之雄厚,当时的美国军方恐怕是世界第一的组织。就是他们,都在筛选了20万余种化合物之后折戟。中国人,凭什么赢呢?

一靠国家层面的统筹,二靠各单位倾力合作。剩下的,靠一个小故事和一个人。

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科研人员在云南考察,图片来源:《屠呦呦传》

了解疾病是治疗疾病的第一步,而要想了解疟疾,必须到疟疾高发区去。云南、海南,不仅山高路远,而且条件艰苦。有一次,科研人员竟然从老乡送的饭里夹出一只青蛙来。

吃还是不吃?如果不吃,当地患者不再相信我们怎么办?要是因此影响到整个项目……

那就吃吧。

这,恐怕是只有中国人能做出的壮举。

而那个人,叫做屠呦呦。

1969年1月21日,屠呦呦接过接力棒、担任“抗疟中草药研究”课题组组长。随后的三年间,她只做了两件事。第一,遍历医书,走访群众,寻找抗疟相关的中草药,最终从2000多种方药中找到640个可能存在研究价值的药物。

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在海南疫区调查的屠呦呦,图片来源:《屠呦呦传》

有学者提出过一个鱼桶理论:国外筛选小分子药物,像是在大海里钓鱼,而中国人可以从中医古籍中得到灵感,仿佛在鱼桶里抓鱼,成功率自然大大增加。这种说法或有一定的道理,问题在于,世界上没有不被疾病肆虐的国度,各民族都曾积累下一些对付疾病的经验。为什么是屠呦呦找到了答案呢?

这便要说到第二件事,从青蒿中提取青蒿素。

整个项目组最初以常山碱为重点。常山碱的抗疟功效很是显著,只是副作用太大。随后,屠呦呦试着对胡椒进行研究,结果显示,其提取物只能改善症状、不能有效驱虫。在几经失望之后,她决定回到原点,重新看一看古籍。

《肘后备急方》中说:”青蒿一握,以水二升渍,绞取汁。“这个“绞”字颇不寻常——中药大都以水煎服,以至于一提到中医,人们会下意识地想到药罐子、小火炉。为什么偏偏此处提到“绞“呢?也许,温度是一个非常关键的事儿?

有了大胆假设,才好小心求证。在屠呦呦的实验记录中,我们可以看到,她以温度为核心,设置了不同的提取剂,一次一次地进行实验。

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实验记录,图片来源:屠呦呦,2016

有个笑话说,如果针不小心掉到地上,有人会把地板划分成小格,一个格子、一个格子地找。讽刺的是,往往众人眼里的“傻子”,才能取得最后的胜利。

第191号提取物是一种黑色的膏状物,在抗疟实验中,展现出了突出的效果。

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屠呦呦在南京会议上的报告,图片来源:《呦呦有蒿》

然而,没等她高兴太久,坏消息传来:动物实验显示,这种黑色膏状物,似乎有一定的毒副作用。人们常说:“是药三分毒。”其实,在药物研发中,“毒副作用太大”可以一票否决一种新药。美军之所花费重金寻找新型抗疟药,除了旧药效果不好,便是是因为它们毒副作用不小。

更麻烦的是,疟疾不同于一般疾病,随蚊子而来、也随蚊子而去。一旦错过时机,便又要等上一年。那意味着,又会有很多人“肉黄皮皱命如线”……

紧要关头,屠呦呦说:“我申请以身试药。”

16岁那年,她患上了肺结核,在那个缺医少药的年代,几乎是靠着运气活了下来。随后的二十多年里,她读大学、进研究所,都在跟药物较劲。如今,她要捍卫自己研究的药物了,谁能阻挡她呢?

在她的鼓舞下,同事们纷纷站了起来,志愿担当小白鼠。

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严述常(左),另一位以身试药的研究者,图片来源:《屠呦呦传》

后面的事,大家都比较熟悉了。这种提取物,就是今天常说的青蒿素,它不仅有效,而且副作用少,还帮屠呦呦捧回了一个诺贝尔奖。

但这场战役,还没有打完。

疟疾仍然是世界上最致命的寄生虫病——在非洲,每一分钟便有一名儿童因为它死去。对于孕妇,情况则更加糟糕。传统抗疟药氯喹具有兴奋子宫的作用,即是说,摆在她们面前的是一个两难的选择:要么吃药、流产,要么忍着疟疾、把孩子生下来。

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患疟疾的儿童,图片来源:mmv

生下来以后又如何呢?

在这块的古老的大地上,预防疟疾最有效的办法是购买蚊帐,而蚊帐的价格颇为昂贵。所以,那时不过是另一个两难选择,得疟疾或者饿肚子。

幸好,中国人去了。

中国人带去了科泰新,当地有些小孩便以“cotecxin”为名;中国人带去了群体药物配给计划,向疟疾重灾区派驻医疗队、挨家挨户分发药物。

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科泰新,图片来源:《屠呦呦传》

中国人心里是有气的。我们发现了青蒿素、提纯了青蒿素,出于人道主义没有申请专利,却因为曾经的工艺落后、资金短缺,让偌大的青蒿素市场尽数落入他人手里——全世界生产青蒿素用的原料,八成以上来自于中国,而中国的青蒿素成品市占率却不足5%。

这场仗,恐怕要等到疟原虫从地球上消失才会见分晓。

2019年9月29日,屠呦呦从习近平主席手中接过了共和国勋章。

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共和国勋章,图片来源:国际在线

如今,疟疾已经成为了一件相当稀罕的事情,其发病人数从建国初的数百万例降到了数千例。相比于它,人们更愿意谈论高铁、网购或者移动支付,将它们称之为新时期的中国发明。

其实,我们也可以说,根本没有什么新发明——世间从来就只有一种学问。作用于原子层面,便叫做物理,作用于化学层面,便叫做化学,作用于人体,便是医学。

过去的几千年、尤其是最近的七十年间,她一直注视着我们这个古老的国家,见证着每一个中国人的智慧与意志。

她还会继续见证下去。


参考文献:

[1]《屠呦呦传》编写组. 屠呦呦传[M]. 人民出版社, 2015.

[2]李兰娟, 任红. 传染病学[M]. 人民卫生出版社, 2013.

[3]钱学森. 论系统工程[M]. 上海交大, 2007.

[4]饶毅, 张大庆, 黎润红. 呦呦有蒿[M]. 中国科学技术出版社, 2015.

[5]王哲. 微战争3:对决疟疾·艾滋病·流感[M]. 陕西人民出版社, 2014.

[6]杨宝峰, 苏定冯. 药理学[M]. 人民卫生出版社, 2013.

[7]张勇安 主编. 医疗社会史研究[M]. 中国社会科学出版社, 2018.

[8]魏雪梅, 刘建飞. 冷战后中美对非洲援助比较研究[D]. 中共中央党校, 2011.

[9]陈奕均. 假如杜甫走进我的诊室[J]. 健康报, 2019: 008.

[10]龚胜生. 中国先秦两汉时期疟疾地理研究[J]. 华中师范大学学报(自然科学版), 1996(04): 113–118.

[11]韩璐. 青蒿战役[J]. 21世纪商业评论, 2019(10): 42–49.

[12]汤林华. 中国消除疟疾的目标、策略与路径[J]. 中国热带医学, 2016, 16(04): 301–304.

[13]汤林华, 钱会霖. 中国五十年疟疾防治工作的成就与展望[J]. 中华流行病学杂志, 2000(03): 65–67.

[14]周水森, 张丽, 丰俊. 2015年全国疟疾疫情分析[J]. 中国寄生虫学与寄生虫病杂志, 2016, 34(06): 477–481.

[15]MILLER L H, SU X. Artemisinin: Discovery from the Chinese Herbal Garden[J]. Cell, 2011, 146(6): 855–858.

[16]TU Y. Artemisinin-A Gift from Traditional Chinese Medicine to the World (Nobel Lecture)[J]. Angewandte Chemie (International Ed. in English), 2016, 55(35): 10210–10226.

[17]WANG J, ZHANG C-J, CHIA W N, 等. Haem-activated promiscuous targeting of artemisinin in Plasmodium falciparum[J]. Nature Communications, 2015, 6.

[18]XIA Z-G, WANG R-B, WANG D-Q, 等. China-Africa cooperation initiatives in malaria control and elimination[J]. Advances in Parasitology, 2014, 86: 319–337.

[19]ZHENG X, ZHANG D, LI Y, 等. Incompatible and sterile insect techniques combined eliminate mosquitoes[J]. Nature, 2019, 572(7767): 56–61.

[20]“科泰新”:非洲疟疾克星[EB/OL]. [2019-11-17]. http://scitech.people.com.cn/GB/25893/3487861.html.

[21]疟疾[EB/OL]. [2019-11-16]. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/malaria.

[22]一人两颗小药丸,中国准备把非洲的疟疾给灭了[EB/OL]. [2019-11-16]. https://www.guancha.cn/DaXiYangYueKan/2019_07_12_509148.shtml.

[23]中华人民共和国国家勋章和国家荣誉称号颁授仪式[EB/OL]. [2019-11-16]. http://www.xinhuanet.com/politics/70zn/gq70sxys/index.htm#part4.

[24]The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015[EB/OL]. NobelPrize.org, [2019-11-16]. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2015/tu/biographical.